10 kapsułek

100mg

10 kapsułek

2.       SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY  Każda kapsułka zawiera 100 mg celekoksybu (Celecoxibum) oraz 149,7 mg laktozy jednowodnej.  Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.       POSTAĆ FARMACEUTYCZNA  Kapsułki. Nieprzezroczyste, białe kapsułki z dwoma niebieskimi paskami oznaczone "7767" oraz "100"  4.            SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE  4.1              Wskazania do stosowania Leczenie objawowe choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.   Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3, 4.4).   4.2         Dawkowanie i sposób podawania  Ryzyko powikłań ze strony układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).  Choroba zwyrodnieniowa stawów: Zwykle zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku nie uzyskania poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku nie uzyskania poprawy skuteczności leczenia po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych rodzajów leczenia.  Reumatoidalne zapalenie stawów: Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych. W razie potrzeby dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku nie uzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych rodzajów leczenia.  Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: Najczęściej zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg. raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia.  Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg we wszystkich wskazaniach. Celebrex może być przyjmowany z posiłkiem lub bez.  Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat): Tak jak u osób dorosłych w wieku poniżej 65 lat, początkowo należy stosować dawkę 200 mg. W razie potrzeby można ją następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała poniżej 50 kg. (patrz punkty 4.4 i 5.2).  Zaburzenia czynności wątroby:U pacjentów z umiarkowanie nasiloną niewydolnością wątroby i stężeniem albumin w surowicy od 25 g/l do 35 g/l leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Zaburzenia czynności nerek: Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego w takich przypadkach należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania celekoksybu u dzieci. Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9: Należy zachować ostrożność podając celekoksyb pacjentom, u których stwierdzono, lub u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od podania dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2)  4.3       Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną – celekoksyb lub na którąkolwiek substancję pomocniczą w wywiadzie (patrz punkt 6.1). Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy. Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego.  Występowanie w wywiadzie astmy, ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, polipów w jamie nosowej, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki lub innej reakcji alergicznej po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 (COX-2). Okres ciąży i stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Podczas przeprowadzonych badań na dwóch rodzajach zwierząt okazało się, że celekoksyb powodował wady rozwojowe (patrz punkty 4.6 i 5.3). Potencjalne ryzyko dla ciąży ludzkiej nie jest znane, ale nie można go wykluczyć.  Karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l lub ≥ 10 w skali Child Pugh). Niewydolność nerek z oznaczonym klirensem kreatyniny Choroba zapalna jelit. Ciężka niewydolność mięśnia sercowego (NYHA II-IV). Rozpoznana choroba niedokrwienna serca i (lub) choroba naczyń obwodowych oraz choroba naczyń mózgowych. 4.4  Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania  U pacjentów leczonych celekoksybem występowały działania niepożądane w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia lub krwawienia), niektóre z nich zakończone zgonem pacjenta. Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy największego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego wywołanych stosowaniem NLPZ: pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących jednocześnie inne NLPZ lub kwas acetylosalicylowy lub pacjentów z chorobami układu pokarmowego w wywiadzie, takimi jak owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego.  Jednoczesne stosowanie celekoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet, gdy jest przyjmowany w małych dawkach) powoduje dalsze zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych jakie celekoksyb wywołuje w odniesieniu do przewodu pokarmowego (owrzodzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądka i jelit). W długotrwałych badaniach klinicznych nie wykazano istotnej różnicy pod względem bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do przewodu pokarmowego pomiędzy selektywnymi inhibitorami COX-2 w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym a innymi NLPZ w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1).  Należy unikać jednoczesnego podawania celekoksybu i leków z grupy NLPZ innych niż kwas acetylosalicylowy.  Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu NLPZ w tym celekoksybu w skojarzeniu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II.  W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu stwierdzono zwiększoną częstość występowania ciężkich działań niepożądanych w układzie krążenia, głównie zawału serca, u osób z rzadko występującymi polipami gruczolakowatymi jelita, leczonych celekoksybem w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1). Ryzyko działań niepożądanych w obrębie układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki i długością okresu leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.2,4.3, 4.8 i 5.1).  Pacjenci, u których istnieje istotne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu krążenia (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, osoby palące) mogą być leczeni celekoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii (patrz punkt 5.1). Selektywne inhibitory COX-2 nie mogą być stosowane jako substytut kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu krążenia, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego. Z tego względu nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkt 5.1).  Tak jak w przypadku innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, obserwuje się zatrzymywanie (retencję) płynów i obrzęki u pacjentów przyjmujących celekoksyb. Dlatego celekoksyb należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością mięśnia sercowego, zaburzeniami czynności lewej komory lub nadciśnieniem oraz u pacjentów z istniejącymi uprzednio obrzękami z różnych przyczyn, ponieważ hamowanie prostaglandyn może pogorszyć czynność nerek i doprowadzić do zatrzymywania płynów. Z powodu ryzyka wystąpienia hipowolemii, wymagana jest ostrożność w leczeniu pacjentów przyjmujących środki moczopędne.  Podobnie jak wszystkie leki z grupy NLPZ, celekoksyb może prowadzić do wystąpienia, nieobecnego dotychczas nadciśnienia tętniczego lub spowodować nasilenie już obecnego nadciśnienia tętniczego, co może przyczynić się do zwiększonej częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Należy uważnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi w początkowym okresie stosowania celekoksybu oraz w trakcie leczenia tym produktem. Zaburzenia czynności nerek, wątroby a szczególnie serca są bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, których należy objąć odpowiednią opieką medyczną.  Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, mogą działać toksycznie na nerki. Badania kliniczne celekoksybu wykazały, że wywiera on podobne działanie na nerki jak inne leki z grupy NLPZ, podawane w tych badaniach, z którymi celekoksyb był porównywany. Do grupy największego ryzyka wystąpienia toksycznego działania na nerki należą pacjenci z zaburzoną czynnością nerek, niewydolnością serca, zaburzeniem czynności wątroby, oraz pacjenci w podeszłym wieku. Pacjentów z tych grup ryzyka należy uważnie kontrolować w trakcie leczenia celekoksybem.  W czasie stosowania celekoksybu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby, obejmujące piorunujące zapalenie wątroby (niekiedy zakończone zgonem), martwicę wątroby, zaburzenia czynności wątroby (niekiedy zakończone zgonem lub wymagające przeszczepu wątroby). W tych przypadkach, w których znany był okres poprzedzający wystąpienie zdarzenia, większość ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby rozwijała się w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia celekoksybem (patrz punkt 4.8).  Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów i (lub) narządów, należy podjąć właściwe leczenie lub rozważyć przerwanie leczenia celekoksybem. Celekosyb hamuje cytochrom CYP2D6. Mimo, że nie jest on silnym inhibitorem tego enzymu, może okazać się konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalanej dawki produktów metabolizowanych przez CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się obniżoną aktywność cytochromu CYP2C9 (patrz punkt 5.2).  Bardzo rzadko zgłaszano ciężkie, niektóre zakończone zgonem pacjenta objawy skórne obejmujące: złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, martwicę toksyczno-rozpływną naskórka, jako objawy związane z przyjmowaniem celekoksybu (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia.  U pacjentów przyjmujących celekoksyb obserwowano objawy ciężkiej nadwrażliwości (reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy) (patrz punkt 4.8). U pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy lub inne leki w wywiadzie może występować większe ryzyko wystąpienia ciężkich objawów skórnych lub reakcji uczuleniowej (patrz punkt 4.3). Należy przerwać stosowanie celekoksybu w wypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.  Celekoksyb może maskować gorączkę lub inne objawy stanu zapalnego. U pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną zdarzały się przypadki poważnych krwawień. Należy zachować ostrożność podczas stosowania celekoksybu jednocześnie z warfaryną i innymi lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5). Stosowanie celekoksybu może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę. W przypadku kobiet, które maja trudności z zajściem w ciążę lub które są poddawane badaniom w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania celekoksybu.  Produkt Celebrex kapsułki 100 mg zawiera laktozę (149,7 mg).  Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.  4.5       Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji   Interakcje farmakodynamiczne  Należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe, szczególnie w okresie pierwszych kilku dni po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki celekoksybu, u pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu antyagregacyjnym, ponieważ u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych. Dlatego u pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas protrombinowy, INR, szczególnie podczas pierwszych kilku dni po rozpoczęciu terapii lub po zmianie dawki (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki krwawień związanych z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów (głównie w podeszłym wieku), przyjmujących jednocześnie warfarynę i celekoksyb. Niektóre z nich były zakończone śmiercią.  NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków moczopędnych i przeciwnadciśnieniowych. Związane z tymi lekami ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która jest na ogół odwracalna, może być zwiększone u niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. odwodnionych lub w podeszłym wieku) podczas stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II w skojarzeniu z NLPZ, w tym z celekoksybem. Dlatego leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy pamiętać o kontrolowaniu czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i  powtarzać je okresowo. W 28-dniowym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia I lub II otrzymujących lizynopryl, podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie spowodowało istotnego statystycznie wzrostu średniego dobowego ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego, ustalonego w trakcie 24-godzinnego pomiaru ambulatoryjnego, w porównaniu do grupy placebo. Podczas ostatniego badania kontrolnego 48% pacjentów przyjmujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę, uznano za opornych na lizynopryl (oporność definiowano jako ciśnienie rozkurczowe mierzone mankietem ciśnieniowym > 90 mmHg lub wzrost tego parametru o >10% w stosunku do wartości początkowych) w porównaniu do 27% pacjentów w grupie placebo; różnica między grupami była istotna statystycznie. Sugeruje się, że jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może zwiększać działanie uszkadzające nerki cyklosporyny i takrolimusu. Należy monitorować czynność nerek w przypadku jednoczesnego stosowania celekoksybu i któregokolwiek z tych leków.  Celekoksyb może być podawany razem z małą dawką kwasu acetylosalicylowego (patrz punkt 4.4), nie może być jednak stosowany zamiast kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano, że tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, podczas stosowania celekoksybu w skojarzeniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest większe niż podczas stosowania celekoksybu w monoterapii (patrz punkt 5.1).  Wpływ celekoksybu na inne leki Celekoksyb jest inhibitorem cytochromu CYP2D6. Podczas leczenia celekoksybem stężenia w osoczu substratu cytochromu CYP2D6 - dekstrometorfanu, wzrastały o około 136%. Stężenia w osoczu leków, które są substratami tego enzymu, mogą zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania celekoksybu. Do leków metabolizowanych przez CYP2D6 należą między innymi leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptykii leki antyarytmiczne. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia indywidualnie ustalonej dawki substratów CYP2D6 o wąskim przedziale terapeutycznym (np. propafenon) po rozpoczęciu leczenia celekoksybem lub zwiększenia jej po zakończeniu terapii celekoksybem. W badaniach in vitro wykazano zdolność celekoksybu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez cytochrom CYP2C19. Kliniczne znaczenie tych badań nie jest znane. Przykładami leków metabolizowanych przez CYP2C19 jest diazepam, cytalopram i imipramina.  W badaniu interakcji celekoksyb nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (1 mg noretysteronu/35 mcg etynylestradiolu).  Celekoksyb nie zaburza, w zakresie istotnym klinicznie farmakokinetyki tolbutamidu (substrat CYP2C9) lub glibenklamidu.  U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono, aby celekoksyb istotnie wpływał na farmakokinetykę (osoczowy lub nerkowy klirens) metotreksatu w dawkach stosowanych w reumatologii. W przypadku stosowania obu leków jednocześnie należy jednak rozważyć odpowiednią kontrolę toksycznego działania metotreksatu.  U zdrowych osób jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę z 450 mg litu dwa razy na dobę powodowało średnie zwiększenie Cmaxlitu o 16% i AUC litu o 18%. Dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów przyjmujących związki litu, podczas rozpoczynania lub przerwania leczenia celekoksybem.  Wpływ innych leków na celekoksyb U pacjentów z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 oraz u których występuje zwiększone narażenie na celekoksyb, jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP2C9 może prowadzić do dalszego jego nasilenia. U pacjentów z upośledzeniem metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 należy unikać takiego leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 5.2).  Ponieważ celekoksyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C9, należy zmniejszyć o połowę jego dawkę u pacjentów otrzymujących flukonazol. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki 200 mg celekoksybu i 200 mg raz na dobę flukonazolu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9, powodowało średnie zwiększenie Cmaxcelekoksybu o 60% i AUC o 130%. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może zmniejszać stężenie celekoksybu w osoczu.  Nie zaobserwowano, aby ketokonazol lub produkty zobojętniające wywierały wpływ na farmakokinetykę celekoksybu.  4.6       Wpływ na ciążę i laktację  Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących przebiegu ciąży u kobiet, u których zastosowano celekoksyb. W badaniach na zwierzętach (szczury i króliki) wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe (patrz punkty 4.3 i 5.3). Potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży u ludzi nie jest znane, nie można go jednak wykluczyć. Celekoksyb, tak jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może wywoływać atonię macicy i przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego w ostatnim trymestrze ciąży. Stosowanie celekoksybu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy przerwać podawanie celekoksybu.  Karmienie piersią Celekoksyb przenika do mleka karmiących szczurów w stężeniach podobnych do stężeń produktu w osoczu. Po podaniu celekoksybu karmiącym kobietom zaobserwowano, że produkt w bardzo niewielkim stopniu przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Kobiety przyjmujące celekoksyb nie powinny karmić piersią.  4.7         Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn  Pacjenci, u których podczas stosowania celekoksybu występują zawroty głowy lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.  4.8       Działania niepożądane   Działania niepożądane zostały uporządkowane w Tabeli 1 według klasyfikacji układowo-narządowej oraz częstości występowania. Odzwierciedlają dane z następujących źródeł: Tabela nr 1, odpowiada danym pochodzącym z następujących źródeł: Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów lub reumatoidalnym zapaleniem stawów z częstotliwością większą niż 0,01% lub zobserwowane  częściej niż po podaniu placebo, podczas trwających do 12 tygodni 12 badań klinicznych kontrolowanych placebo i (lub) substancją czynną w dawkach dobowych od 100 mg do 800 mg. W kontrolowanych badaniach klinicznych z wykorzystaniem innych nieselektywnych produktów z grupy NLPZ około 7400 pacjentów z zapaleniem stawów było leczonych celekoksybem w dawkach dobowych do 800 mg. 2300 spośród nich przyjmowało celekoksyb przez rok lub dłużej. W badaniach tych odnotowano takie same działania niepożądane, jakie występowały u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oraz reumatoidalnym zapaleniem stawów, które wymieniono w Tabeli 1. Działania niepożądane, o częstości występowania większej niż w przypadku placebo zaobserwowane w długoterminowych badaniach nad zapobieganiem polipom gruczolakowatym, trwających do 3 lat, w których podawano celekoksyb w dawkach  400 mg do 800 mg na dobę (badania APC i PreSAP; patrz punkt 5.1, Właściwości farmakodynamiczne: Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – Długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi).Działania niepożądane spontanicznie zgłaszane po wprowadzeniu leku na rynek w okresie, w którym szacuje się, że > 70 milionów pacjentów otrzymywało celekoksyb (w różnych dawkach, różnym czasie trwania leczenia oraz różnych wskazaniach). Ponieważ nie wszystkie działania niepożądane produktu były zgłaszane do podmiotu odpowiedzialnego i nie były włączane do bazy danych dotyczącej bezpieczeństwa produktu, częstość ich występowania nie może być wiarygodnie ustalona.  Tabela 1. Działania niepożądane produktu w badaniach klinicznych celekoksybu oraz zgłaszane w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii (wg MedDRA)1,2   Klasyfikacja wg układówi narządów Częstość występowania działania niepożądanego leku   Bardzo często ³1/10   Często ³1/100 do Niezbyt często ³1/1000 do Rzadko ³1/10,000 do   Częstość nieznana (doświadczenie z okresu po wprowadzeniu produktu na rynek)3   Zakażeniai zarażenia pasożytnicze     Zapalenie zatok, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych       Zaburzenia krwi i układu chłonnego     Niedokrwistość   Leukopenia, małopłytkowość Niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu immunologicz-nego     Nasilenie alergii     Ciężkie reakcje alergiczne, wstrząs anafilaktyczny, anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania     Hyperkaliemia     Zaburzenia psychiczne     Bezsenność Niepokój, depresja, zmęczenie Dezorientacja Omamy Zaburzenia układu nerwowego     Zawroty głowy, pobudzenie (hipertonia) Parestezja, senność, udar mózgu1 Ataksja, zaburzenia smaku Ból głowy, pogorszenie przebiegu padaczki, zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych jałowe, utrata smaku, utrata węchu, krwotok wewnątrz-czaszkowy zakończony zgonem   Zaburzenia oka     Niewyraźne widzenie   Zapalenie spojówek, krwotok do wnętrza oka, zamknięcie tętnicy lub żyły siatkówkowej   Zaburzenia ucha i błędnika     Szumy uszne, niedosłuch1     Zaburzenia serca     Zawał mięśnia sercowego1 Niewydolność serca, kołatanie, częstoskurcz   Arytmia Zaburzenia naczyniowe   Nadciśnienie1tętnicze    Nasilenie nadciśnienia tętniczego   Uderzenia gorąca, zapalenie naczyń, zatorowość płucna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia   Zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, kaszel, duszność1     Skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit   Ból brzucha, biegunka, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem gazów, wymioty1, dysfagia1 Zaparcia, odbijanie ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, pogorszenie przebiegu zapalenia w obrębie żołądka i jelit Owrzodzenie dwunastnicy, żołądka, przełyku, jelit i okrężnicy, perforacja jelit, zapalenie przełyku, smołowate stolce, zapalenie trzustki Nudności, krwotoki z przewodu pokarmowego,  zapalenie okrężnicy, pogorszenie przebiegu zapalenia okrężnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych     Nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększenieaktywności AspAT i AlAT Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Niewydolność wątroby (czasami zakończona zgonem lub wymagająca przeszczepu), piorunujące zapalenie wątroby (niekiedy zakończone zgonem), martwica wątroby, zapalenie wątroby żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych     Osutka, świąd   Pokrzywka Łysienie, uczulenie na światło, Wylewy podskórne, wysypka pęcherzowa, zapalenie skóry złuszczające, rumień wielo-postaciowy, zespół Stevens-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, obrzęk naczyniorucho-wy, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej                   Kurcze nóg   Zapalenie mięśni, bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych     Zwiększenie stężenia kreatyniny, mocznika (test BUN)   Ostra niewydolność nerek, zapalenie nerek śródmiąższowe, niedobór sodu we krwi (hiponatremia) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi         Zaburzenia menstruacyjne niesklasyfiko-wane inaczej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania     Objawy grypopodobne, obrzęk obwodowy (zatrzymywanie płynów)     Ból w klatce piersiowej   1Działania niepożądane, obserwowane w 2 badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania polipom gruczolakowatym, trwających do 3 lat, w których podawano celekoksyb w dawce dobowej 400 mg (badania APC – ang. Adenoma Prevention with Celecoxib; Celekoksyb w zapobieganiu występującym sporadycznie gruczolakom okrężnicy i odbytnicy i PreSAP, ang. Prevention of Spontaneus Adenomatous Polyps - Zapobieganie występującym sporadycznie polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy). Działania niepożądane leku wymienione powyżej występujące w badaniach dotyczących zapobiegania polipom gruczolakowatym to wyłącznie działania, które zostały wcześniej stwierdzone po wprowadzeniu produktu na rynek, lub występowały częściej niż w badaniach zapalenia stawów.  2Wcześniej nieznane działania niepożądane, obserwowane w badaniach zapobiegania polipom gruczolakowatym, u pacjentów otrzymujących celekoksyb w dawce dobowej 400 mg w 2 badaniach klinicznych trwających do 3 lat (badania APC i PreSAP): Często: dławica piersiowa, zespół jelita drażliwego, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, łagodny rozrost gruczołu krokowego, zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: zakażenie bakterią Helicobacter, półpasiec, róża, odoskrzelowe zapalenie płuc, zapalenie błędnika, infekcje dziąseł, tłuszczaki, męt w ciele szklistym, krwotok spojówkowy, zakrzepica żył głębokich, dysfonia, krwotok hemoroidalny, częste oddawanie stolca, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, alergiczne zapalenie skóry, torbiele galaretowate, oddawanie moczu w nocy, krwotok z dróg rodnych, tkliwość piersi, złamania kończyn dolnych, zwiększone stężenie sodu we krwi. 3Działania niepożądane zgłaszane do bazy danych dotyczącej bezpieczeństwa produktu, w okresie, w  którym szacuje się że, > 70 milinów pacjentów było leczonych celekoksybem (różne dawki, czas trwania leczenia, wskazania). W związku z tym częstości tych działań niepożądanych nie mogą być określane w sposób wiarygodny. Działania niepożądane dla populacji po wprowadzeniu produktu na rynek to wyłącznie działania, które nie zostały wymienione w badaniach zapalenia stawów lub zapobiegania polipom.  W ostatecznych danych (po zweryfikowaniu) z badań APC i PreSAP u pacjentów otrzymujących celekoksyb w dawce 400 mg na dobę przez okres do 3 lat (połączone dane z obu badań; wyniki z poszczególnych badań patrz punkt 5.1) liczba zawałów mięśnia sercowego w porównaniu z placebo wynosiła 7,6 przypadków na 1000 pacjentów (niezbyt często). Udary (nie zróżnicowane na typy) nie zostały odnotowane z większą częstością w porównaniu z placebo.  4.9       Przedawkowanie  Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania produktu. Pojedyncze dawki do 1200 mg i wielokrotne dawki do 1200 mg dwa razy na dobę podawano zdrowym ochotnikom przez okres 9 dni. Nie obserwowano wówczas istotnych klinicznie działań niepożądanych. W przypadku podejrzewania przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie wspomagające, np. usunięcie treści żołądkowej, nadzór lekarski i, w razie konieczności, wdrożenie leczenia objawowego. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami dializa nie wydaje się być skuteczną metodą usuwania produktu z organizmu.   5.       WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE  5.1     Właściwości farmakodynamiczne  Grupa farmakoterapeutyczna: Niesteroidowe leki przeciwzapalne, przeciwreumatyczne, koksyby. Kod ATC: M01AH01  Celekoksyb jest doustnym, selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy typu 2 (COX-2) w zakresie dawek terapeutycznych (200 mg do 400 mg na dobę). U ochotników nie obserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1 (ocenianego ex vivo jako zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B2 [TxB2]) po zastosowaniu dawek terapeutycznych.  Cyklooksygenaza jest enzymem warunkującym powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy cyklooksygenazy, COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną pod wpływem bodźców prozapalnych i uważa się, że jest ona odpowiedzialna przede wszystkim za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Uważa się, że COX-2 bierze udział w owulacji, implantacji oraz zamknięciu przewodu tętniczego, oraz że wpływa na regulację czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może również wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych. Stwierdzono obecność COX-2 w tkankach otaczających wrzody żołądka, ale nie wyjaśniono, jaki to może mieć wpływ na proces gojenia wrzodu.  Różnica we właściwościach antyagregacyjnych między niektórymi NLPZ, inhibitorami COX-1 i selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów należących do grupy ryzyka wystąpienia zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Wybiórcze inhibitory COX-2 hamują proces ogólnoustrojowego (i w związku z tym prawdopodobnie śródbłonkowego) powstawania prostacyklin bez jednoczesnego wpływu na tromboksan w płytkach krwi.  Celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, chemicznie podobnym do innych nie aminoarylowych sulfonamidów (np. tiazydów, furosemidu), różniącym się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych).  Po zastosowaniu dużych dawek celekoksybu obserwowano zależny od dawki wpływ na syntezę TxB2. Natomiast w małych badaniach z udziałem ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3 krotnie wyższa od największej zalecanej), celekoksyb nie miał wpływu na agregację płytek i czas krwawienia w porównaniu do placebo.  Przeprowadzono kilka badań klinicznych w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Celekoksyb był oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego u około 4200 pacjentów, w badaniach kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 12 tygodni. Produkt był również oceniany w leczeniu stanu zapalnego i bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów w badaniach u około 2100 pacjentów, kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 24 tygodni. Celekoksyb w dawce 200 mg do 400 mg łagodzi ból w ciągu 24 godzin od przyjęcia. Skuteczność celekoksybu w leczeniu stanów zapalnych oraz bólów w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa oceniano w badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym komparatorem trwających do 12 tygodni, w których wzięło udział 896 pacjentów. Badania te wykazały, że celekoksyb podawany w dawkach 100 mg dwa razy na dobę i 200 mg raz na dobę, oraz 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg raz na dobę w znacznym stopniu łagodzi ból, zmniejsza ogólną aktywność choroby i wpływa na poprawę sprawności ruchowej (ocenianej według skali BASFI) w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.  Metodą podwójnie ślepej próby przeprowadzono 5 randomizowanych, kontrolowanych badań, w których około 4500 pacjentów miało przeprowadzoną endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach uczestniczyli tylko ci pacjenci, u których w momencie rozpoczęcia badań nie stwierdzono owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach tych pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawce od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę. W 12- tygodniowych badaniach endoskopowych, stosowanie celekoksybu (100 mg do 800 mg na dobę) było związane ze znacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Dane dotyczące porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) są sprzeczne. W dwóch 12-tygodniowych badaniach odsetek pacjentów z potwierdzonym endoskopowo owrzodzeniem żołądka lub dwunastnicy nie różnił się istotnie w grupie placebo i w grupie przyjmującej celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.  W prospektywnym badaniu oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania celekoksybu (6 do 15 miesięcy, badanie CLASS), 5800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i 2200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmowało celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę (dawki odpowiednio 4 i 2 krotnie wyższe od zalecanych w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów), ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę lub diklofenak w dawce 75 mg dwa razy na dobę (w obydwu przypadkach są to dawki terapeutyczne). 22% pacjentów biorących udział w badaniu przyjmowało jednocześnie małą dawkę kwasu acetylosalicylowego (≤ 325 mg na dobę), przede wszystkim jako profilaktykę chorób układu krążenia. Nie stwierdzono istotnych różnic w podstawowym punkcie końcowym, którym była częstość występowania powikłanych owrzodzeń (zdefiniowanych jako krwawienia w przewodzie pokarmowym, perforacje lub zwężenie odźwiernika) pomiędzy celekoksybem, a ibuprofenem oraz celekoksybem, a diklofenakiem. W całej grupie przyjmującej diklofenak lub ibuprofen, ryzyko wystąpienia powikłanych owrzodzeń nie różniło się statystycznie od celekoksybu (względne ryzyko wynosiło 0,77, 95% CI 0,41 – 1,46 w całkowitym czasie trwania badania). Częstość występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń (złożony punkt końcowy badania) była istotnie mniejsza w grupie przyjmującej celekoksyb w porównaniu do całej grupy przyjmującej NLPZ (względne ryzyko wynosiło 0,66, 95% Cl 0,45-0,97), nie było jednak istotnej różnicy między celekoksybem a diklofenakiem.U pacjentów przyjmujących celekoksyb jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego częstość występowania powikłanych owrzodzeń była 4 krotnie wyższa w porównaniu do celekoksybu stosowanego w monoterapii. Częstość występowania znaczącego klinicznie spadku poziomu hemoglobiny, potwierdzonego powtórnym testem, była istotnie niższa u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ, względne ryzyko wynosiło 0,29, 95% Cl 0,17-0,48. Istotnie niższa częstość występowania tego zdarzenia utrzymywała się zarówno w przypadku stosowania celekoksybu w monoterapii jak i w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym.  Badania kliniczne w toku: Dostępne są wstępne informacje na temat bezpieczeństwa z trzech długotrwałych badań nad stosowaniem celekoksybu prowadzonych u osób z rzadko występującymi polipami gruczolakowatymi lub będących w grupie ryzyka wystąpienia choroby Alzheimera. W jednym z tych badań APC (Celekoksyb w Prewencji Sporadycznie Występujących Polipów Gruczolakowatych) stwierdzono zależne od dawki zwiększenie liczby działań niepożądanych związanych z układem krążenia (głównie zawału serca) po zastosowaniu dawek 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo Wyraźne zwiększenie ryzyka wystąpiło po ok. roku leczenia. Ryzyko względne (ang. RR - relative risk) wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgonu z przyczyn krążeniowych, zawału serca lub udaru) wynosiło w porównaniu do placebo odpowiednio 3,4 (95% CI 1,4 – 8,5) w przypadku większej dawki i 2,3 (95% CI 1,0 – 6,4) w przypadku mniejszej dawki celekoksybu. Całkowite ryzyko w złożonym punkcie końcowym wynosiło 3% w przypadku większej dawki celekoksybu, 2,2% w przypadku mniejszej dawki i 0,9% w przypadku placebo. Wstępne dane z pozostałych dwóch długotrwałych badań nie wykazały istotnego zwiększenia ryzyka dla układu krążenia podczas stosowania celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg cztery razy na dobę w porównaniu do placebo. Informacja ta zostanie zaktualizowana po uzyskaniu ostatecznych danych.  Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – Długoterminowe badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi  polipami gruczolakowatymi  Przeprowadzono dwa badania obejmujące pacjentów ze sporadyczniewystępującymi polipami gruczolakowatymi, otrzymujących celekoksyb, tj. badanie APC (Celekoksyb w zapobieganiu sporadycznie występujacym gruczolakom okrężnicy i odbytnicy) oraz badanie PreSAP (Zapobieganie sporadycznie występującym polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy). W badaniu APC obserwowano zależne od dawki podwyższenie wartości kryterium złożonego – zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru (po zweryfikowaniu) po podaniu celekoksybu w porównaniu do placebo w ciągu 3 lat trwania leczenia. Badanie PreSAP nie wykazało statystycznie istotnego podwyższenia ryzyka dla tego samego kryterium złożonego.  W badaniu APC względne ryzyko, w porównaniu do placebo, złożone kryterium zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru (po zweryfikowaniu) wynosiło 3,4 (przedział ufności 95% 1,4 – 8,5) przy dawce celekoksybu w wysokości 400 mg dwa razy na dobę, oraz 2,8 (przedział ufności 95% 1,1 – 7,2) po dawce celekoksybu w wysokości 200 mg dwa razy na dobę (skumulowane odsetki dla tego złożonego kryterium w ciągu 3 lat wynosiły odpowiednio 20/671 pacjentów, 3,0% oraz 17/685 pacjentów, 2,5%, w porównaniu do 6/679 pacjentów, 0,9% w przypadku placebo). Zwiększenie częstości dla obu schematów dawkowania celekoksybu wynikały głównie z częstości występowania zawału serca. W badaniu PreSAP, względne ryzyko w porównaniu do placebo dla tego samego kryterium złożonego wynosiło 1,2 (przedział ufności 95% 0,6 – 2,4) przy dawce celekoksybu 400 mg raz na dobę (skumulowane odsetki dla tego kryterium złożonego w ciągu 3 lat wynosiły 21/933 pacjentów, 2,3%, w porównaniu do 12/628 pacjentów, 1,9% w przypadku placebo). Częstość występowania zawału mięśnia sercowego (po zweryfikowaniu) wynosiła 9/933 pacjentów, 1,0% w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 400 mg raz na dobę i 4/628 pacjentów, 0,6% w grupie otrzymującej placebo.  Dane z długoterminowego badania ADAPT (Badanie zapobiegania chorobie Alzheimera przez podawanie leków przeciwzapalnych) nie wykazały istotnie zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego podczas podawania celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo. Ryzyko względne w porównaniu do placebo dla podobnego kryterium złożonego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar) wynosiło 1,14 (przedział ufności 95% 0,61 – 2,12) po dawce celekoksybu w wysokości 200 mg dwa razy na dobę. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 8/717 pacjentów, 1,1% w grupie otrzymującej celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę i 13/1070 pacjentów, 1,2% w grupie otrzymującej placebo.  5.2       Właściwości farmakokinetyczne  Celekoksyb dobrze się wchłania, osiąga maksymalne stężenia w surowicy po około 2 do 3 godzin. Przyjmowanie produktu wraz z posiłkiem (zwłaszcza bogatotłuszczowym) opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę.  Główną drogą eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm. Poniżej 1% dawki jest wydalane wraz z moczem w postaci niezmienionej. Różnice osobnicze dotyczące ekspozycji na celekoksyb mogą być nawet dziesięciokrotne. Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych ma farmakokinetykę niezależną od dawki i czasu. Wiązanie z białkami w zakresie terapeutycznych stężeń w surowicy wynosi około 97% i nie występuje preferencyjne wiązanie z erytrocytami. Okres półtrwania leku w fazie eliminacji wynosi 8 do 12 godzin. Stan stacjonarny w surowicy zostaje osiągnięty w ciągu 5 dni leczenia. Aktywność farmakologiczną wykazuje substancja macierzysta. Główne metabolity wykrywane w surowicy nie wykazują wpływu na aktywności COX-1 i COX-2.  Celekoksyb jest metabolizowany w wątrobie w procesie hydroksylacji, oksydacji i częściowo glukuronidacji. Faza I metabolizmu jest katalizowana głównie przez cytochrom CYP2C9. Stwierdza się genetyczny polimorfizm tego enzymu. Poniżej 1% populacji to osoby wolno metabolizujące, u których enzym ten ma obniżoną aktywność. U tych pacjentów stężenia celekoksybu w osoczu są prawdopodobnie znacząco wyższe. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm CYP2C9.  Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie przy udziale cytochromu P450 2C9. W ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity, które nie działają jako inhibitory COX-1 lub COX-2, tj. pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Aktywność cytochromu P450 2C9 jest obniżona u pacjentów z polimorfizmem genetycznym, prowadzącym do obniżonej aktywności enzymów, takich jak ci z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3.  W badaniu farmakokinetyki celekoksybu przy dawce 200 mg podawanej raz na dobę zdrowym ochotnikom, zdiagnozowanym genotypowo jako CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, lub CYP2C9*3/*3, mediany Cmax oraz AUC 0-24 celekoksybu 7 dnia leczenia były podwyższone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie, u ochotników zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, w porównaniu do innych genotypów. W trzech niezależnych badaniach po podaniu dawki jednorazowej, obejmujących łącznie 5 pacjentów zdiagnozowanych genotypowo jako CYP2C9*3/*3, AUC 0-24 po podaniu jednokrotnym było podwyższone około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem. Szacuje się, że w zależności od grupy etnicznej, częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 wynosi 0,3 – 1,0 %.  Należy zachować ostrożność podczas podawania celekoksybu u pacjentów, u których stwierdzono lub u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby pacjenta ( doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9 patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej.  U kobiet w podeszłym wieku (> 65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%.  W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby wykazują zwiększenie Cmax  celekoksybu o 53%, AUC zaś o 26%. Odpowiednie wartości u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby wyniosły odpowiednio 41% i 146%. Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. U pacjentów z umiarkowanie nasiloną niewydolnością wątroby (stężenie albumin w osoczu 25 g/l do 35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l), dlatego nie należy stosować celekoksybu w tej grupie pacjentów.  Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest niewielkie. Nie badano farmakokinetyki celekoksybu u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak duże zmiany wydają się mało prawdopodobne. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania celekoksybu pacjentom z niewydolnością nerek. Ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania leku.  5.3         Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie  Standardowe badania dotyczące toksycznego wpływu na zarodek i płód wykazały przypadki przepukliny przeponowej u płodów szczurzych i wad sercowo-naczyniowych u płodów króliczych, gdy narażenie całkowite na wolny celekoksyb było około 5 razy (szczur) i 3 razy (królik) większe niż występujące po zastosowaniu u ludzi zalecanej dawki dobowej (400 mg). Przypadki przepukliny przeponowej obserwowano także w badaniu toksyczności około- i pourodzeniowej u szczurów narażonych na działanie leku w okresie organogenezy. W badaniu tym, najmniejsze narażenie układowe, przy którym zaobserwowano anomalie u jednego zwierzęcia, trzykrotnie przekroczyło osiągane po zalecanej dawce u ludzi.  U zwierząt narażenie na celekoksyb podczas wczesnego okresu zarodkowego powodowało przed- i poimplantacyjne poronienia. Było to związane prawdopodobnie z hamowaniem syntezy prostaglandyn.  Celekoksyb był wydzielany do mleka szczurów. W badaniu na szczurach obejmującym okres około- i pourodzeniowy obserwowano toksyczny wpływ celekoksybu na noworodki.  Opierając się na wynikach konwencjonalnych badań genotoksyczności i karcinogenności nie obserwowano specjalnego ryzyka dla ludzi oprócz zagrożeń opisanych w innych punktach charakterystyki produktu leczniczego. W dwuletnim badaniu toksyczności na szczurach po zastosowaniu dużych dawek zaobserwowano zwiększenie zakrzepicy nie związanej z czynnością nadnerczy.  6.       DANE FARMACEUTYCZNE  6.1       Wykaz substancji pomocniczych  Kapsułki 100 mg Laktoza jednowodna, sodu laurylosiarczan, powidon K30, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian Skład kapsułki żelatynowej: tytanu dwutlenek (E 171), żelatyna Skład atramentu: szelak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek stężony, lak z indygotyną (E 132)  2.       SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY  Każda kapsułka zawiera 100 mg celekoksybu (Celecoxibum) oraz 149,7 mg laktozy jednowodnej.  Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.  3.       POSTAĆ FARMACEUTYCZNA  Kapsułki. Nieprzezroczyste, białe kapsułki z dwoma niebieskimi paskami oznaczone "7767" oraz "100"  4.            SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE  4.1              Wskazania do stosowania Leczenie objawowe choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.  Decyzję o przepisaniu selektywnego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta (patrz punkty 4.3, 4.4).  4.2         Dawkowanie i sposób podawania Ryzyko powikłań ze strony układu krążenia w związku ze stosowaniem celekoksybu może wzrastać wraz ze zwiększeniem dawki i długością leczenia, z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny potrzeby stosowania produktu łagodzącego objawy oraz stopnia odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).  Choroba zwyrodnieniowa stawów: Zwykle zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów, w przypadku nie uzyskania poprawy, zastosowanie dawki 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku nie uzyskania poprawy skuteczności leczenia po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych rodzajów leczenia.  Reumatoidalne zapalenie stawów: Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 200 mg w dwóch dawkach podzielonych. W razie potrzeby dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku nie uzyskania poprawy skuteczności terapii po dwóch tygodniach, należy rozważyć zastosowanie innych rodzajów leczenia.  Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: Najczęściej zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg. raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów, u których złagodzenie objawów jest niewystarczające, bardziej skuteczne może być zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli, mimo zwiększenia dawki, w ciągu dwóch tygodni nie nastąpi poprawa skuteczności terapii, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia.  Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 400 mg we wszystkich wskazaniach. Celebrex może być przyjmowany z posiłkiem lub bez.  Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat): Tak jak u osób dorosłych w wieku poniżej 65 lat, początkowo należy stosować dawkę 200 mg. W razie potrzeby można ją następnie zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób w podeszłym wieku o masie ciała poniżej 50 kg. (patrz punkty 4.4 i 5.2).  Zaburzenia czynności wątroby:U pacjentów z umiarkowanie nasiloną niewydolnością wątroby i stężeniem albumin w surowicy od 25 g/l do 35 g/l leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Dotychczasowe doświadczenia ograniczają się tylko do pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Zaburzenia czynności nerek: Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego w takich przypadkach należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania celekoksybu u dzieci.  Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9: Należy zachować ostrożność podając celekoksyb pacjentom, u których stwierdzono, lub u których podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od cytochromu CYP2C9 na podstawie dotychczasowej historii choroby lub wywiadu zebranego od pacjenta i (lub) doświadczenia ze stosowaniem innych substratów enzymu CYP2C9. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od podania dawki o połowę mniejszej od zalecanej (patrz punkt 5.2)  4.3       Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną – celekoksyb lub na którąkolwiek substancję pomocniczą w wywiadzie (patrz punkt 6.1).  Stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy.  Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego.  Występowanie w wywiadzie astmy, ostrego zapalenia błony śluzowej nosa, polipów w jamie nosowej, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki lub innej reakcji alergicznej po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 (COX-2).  Okres ciąży i stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosu